События происходят по прошествии трёх лет после первой части фильма. За эти годы родной отец Саманты посвятил её в своё учение, а мать отбывала срок, не теряя надежды найти дочь. Смогут ли детективы распутать это непростое дело, не поставив под угрозу жизнь своих близких?

Фильм "Сестры и мозгоправ 2" основан на реальной истории шести подруг, которые оказались в закручивающемся круге поражений в своей жизни.